非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是普遍發(fā)生的肝臟類疾病，可進一步發(fā)展成非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH主要病理特征包括肝脂肪變性、肝炎、肝纖維化等。肝細(xì)胞死亡與炎癥是造成NASH發(fā)展成終點肝病如肝硬化、肝癌等的重要因素。而在NASH中，肝細(xì)胞死亡以及炎癥發(fā)生的機制尚不明確。RIPK1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在腫瘤壞死因子（TNF）通路中，RIPK1是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、死亡及炎癥的核心蛋白。RIPK1的激活被發(fā)現(xiàn)與人類多種炎癥性疾病和退行性疾病密切相關(guān)。研究在NASH小鼠模型和NASH人類患者中均發(fā)現(xiàn)RIPK1的激活，而抑制RIPK1激酶活性可降低小鼠NASH模型中的肝臟炎癥和肝損傷。這表明RIPK1激活在NASH肝細(xì)胞死亡和炎癥中發(fā)揮重要作用，但激活的具體機制仍不清楚。
近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation的研究論文，探索了上述問題。
本研究通過小干擾RNA篩選鑒定出SENP1（一種SUMO特異性蛋白酶）為RIPK1的關(guān)鍵內(nèi)源性抑制蛋白。研究發(fā)現(xiàn)SENP1的表達(dá)與NASH患者的病理程度呈負(fù)相關(guān)。小鼠中，肝細(xì)胞特異性SENP1基因敲除以RIPK1激酶依賴的方式產(chǎn)生自發(fā)性的NASH相關(guān)表型。研究表明，SENP1缺陷通過在TNF刺激后促進RIPK1的激活，使細(xì)胞對RIPK1激酶依賴的細(xì)胞凋亡更加敏感。機制上，SENP1缺失促進PIAS1介導(dǎo)的RIPK1的SUMOylation類泛素化修飾，同時，RIPK1的SUMOylation修飾進而重新編排TNF受體超級復(fù)合物（TNF-RSC），通過下調(diào)去K63形式泛素修飾的酶A20以及上調(diào)介導(dǎo)M1形式泛素修飾的LUBAC復(fù)合物來重新編程RIPK1的泛素化模式，并最終激活RIPK1，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及炎癥的發(fā)生。
(相關(guān)資料圖)
研究表明，SENP1對RIPK1的去SUMOylation修飾提供了全新的細(xì)胞死亡檢查點，通過監(jiān)控和調(diào)節(jié)RIPK1的激活，進而影響細(xì)胞死亡和炎癥以及最終NASH的發(fā)生發(fā)展。
研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市科學(xué)技術(shù)委員會的支持。
上海有機所發(fā)現(xiàn)SENP1通過抑制RIPK1介導(dǎo)的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎
來源：中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所
本賬號稿件默認(rèn)開啟微信“快捷轉(zhuǎn)載”
轉(zhuǎn)載請注明出處
其他渠道轉(zhuǎn)載請聯(lián)系 weibo@cashq.ac.cn
【來源：中科院之聲】
聲明：轉(zhuǎn)載此文是出于傳遞更多信息之目的。若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 郵箱地址：newmedia@xxcb.cn
標(biāo)簽： 細(xì)胞死亡 有機化學(xué)研究所 中國科學(xué)院 非酒精性脂肪肝病
